Мемотен – Омоложение мозга

МЕМОТЕН             Нейротрофины – это белки, играющие важную роль в функционировании нервной системы, регулируя клеточную пролиферацию, дифференцировку, процессы выживания нейронов, участвуя в механизмах нейрональной пластичности. Мемотен содержит пептидные аналоги нейротрофинов. Мемотен содержит современный препарат для восстановления эффективной работы мозга. Мемотен – уникальный препарат для памяти и повышения интеллектуальных способностей. Обладает ноотропным, нейропротективным и вегетостабилизирующим действием. Способствует улучшению кровообращения и работы мозга. Улучшает запоминание, хранение и воспроизведение информации. Защищает клетки мозга от разного рода повреждающих воздействий и гипоксии. Улучшает когнитивные (умственные) функции, увеличивает IQ, улучшает память и внимание, снижает утомляемость, повышает работоспособность, уменьшает головокружение и головные боли, способствует нормализации сна, улучшает эмоциональный фон. Нейротрофины обеспечивают регуляторную и защитную функции мозга в условиях нормы приспособительных процессов и при патологии. Установлена связь нейрогенеза (трансформации нейральных стволовых клеток) и нейротрофинов, и в организации пластичности мозга, и его защите. Минипептиды, структурные аналоги нейротрофинов – новая форма терапии возрастных и нейродеструктивных заболеваний. Современная концепция предупреждения старения с использованием минипептидов предусматривает использование веществ, модулирующих активность эндогенных нейротрофинов. Старение мозга и нейротрофины. Старение представляет собой неизбежный процесс аккумуляции негативных изменений в клетках, которые снижают способность выживания. Возрастные изменения являются результатом суммации генетических факторов, влияния окружающей среды и заболеваний, переносимых в течение жизни. Старение характеризуется накоплением материалов, «изношенных» клеточных и субклеточных структур (органелл), которые снижаю эффективность биологических процессов, необходимых для поддержания гомеостаза и адаптивного выживания в предлагаемых обстоятельствах. Нарушение биологических процессов в клетках и в организме в целом обусловлено снижением активности  репаративных механизмов, которые ликвидируют возникающие клеточные повреждения при старении. Структура мозга меняется в течение жизни. Онтогенетические исследования, проведённые с помощью магнитно-резонансной томографии показывают, что объёме мозга и его желудочковая система постепенно редуцируются. Потеря веса мозга в диапазоне от 60 до 90 лет выражается в 35%-ной редукции гиппокампа, 15% -ной коры мозга и 25%-ной белого вещества. Однако отдельные паттерны этих изменений достаточно гетерогенны даже в здоровом мозге и затрагивают, в первую очередь, переднюю и теменную кору, таламус, putamen и nucleus accumbens. Толщина кортикального слоя и субкортикальный объём могут меняться в течение одного года на 0,5-1,0%. Эти изменения сопровождаются редукцией синаптических узлов и уменьшением синаптических узлов, и уменьшением нейрональных контактов. До 50% уменьшается протяженность миелинизированных аксонов. В возрастном мозге выявляются существенные изменения сосудистой системы. На макроскопическом уровне отмечается редукция плотности сети микрососудов, ведущая к снижению микроциркуляторного кровотока и кислородного обеспечения ткани. На клеточном уровне изменения в сосудистой стенке (её утоньшение) сопровождаются сниженной экспрессией рецепторов нейротрофических и ростовых факторов, регуляторов роста и выживания клеточных систем. Потеря массы миоцитов и уменьшения диаметра сосудов, и связанное с тем снижение способности поддерживать напряжение внутрисосудистого давления влечёт ухудшение кислородной оксигенации. Возрастные изменения церебральной кровеносной системы обусловливают пониженную активность циркулирующих ростовых факторов, что ведёт к сужению функционирующих сосудов. Все эти изменения не могут не отразиться на рабочем потенциале мозга и сопряжены с его повышенной уязвимостью к ишемическим и нейродегенеративным влияниям. Одним из самых значительных признаков старения является снижение пластичности мозга, как интегративной функции, связующей соматическую, ментальную и социальную сферы жизнедеятельности. Современная нейрофизиология рассматривает в качестве основных признаков нарушения пластичности, связанных со старением, ограничение программ активности мозга, неадекватное проявление функции, ослабленный нейромодулирующий контроль и нереализуемость функций обратной связи. Комплекс возрастных изменений включает нарушение восприятия, памяти, познавательных (когнитивных) навыков, моторного контроля, эмоциональной реактивности. В качестве базового компонента, влияющего на качество жизни, принимаются расстройства когнитивных функций. Всемирная психотерапевтическая Лига предложила специальную диагностическую позицию для градации лёгких по преимуществу здоровых возрастных нарушений ментальных функций у пожилых людей. Большинство таких пациентов с заметной дисфункцией соответствуют границам возрастной нормы, однако под влиянием стрессорных или аффективных нарушений когнитивный дефицит усугубляется, достигая уровня «умеренно когнитивных расстройств». Полное представление перечня нейробиологических субстратов, связанных с проявлением возрастного дефицита памяти, но, по меньшей мере, следует отметить, что процессы памяти и синаптической пластичности в когнитивно здоровом мозге возрастных индивидуумов сопряжены с транскрипцией генов раннего ответа, которые включают Arc, Zif 268 (фактор роста нервов) и BDNF (нейротрофический фактор мозга). В экспериментальном исследовании было установлено, что блокада экспрессии этих генов у взрослых предотвращает процесс консолидации памяти. Сниженная экспрессия ранних генов отмечается в некоторых моделях искусственного нарушения памяти или в процессе нормального старения. Особая роль принадлежит процессам, связанным с активностью нейронального кальция. Изменение уровня внутриклеточного кальция вызывает каскад событий, влияющих на локальные и генерализованные процессы в нейрональной сети. Величина и длительность диффузии внутриклеточного кальция оказывается регулятором синаптической пластичности – модуляции нейротрансмиттерной передачи, долговременной потенциации электрического сигнала в нейроне, роста и ветвления дендритов. Дисрегуляция механизма активности нейрона и нарушение гомеостаза кальциевого насоса связывается с ослаблением функций возрастного мозга. Возрастные нарушения когнитивных процессов ассоциируются с расстройством кальциевого гомеостаза. Большинство исследований сфокусированы на гиппокампе, структуре, первично связываемые с изменениями памяти. Известно, что кальций-зависимые процессы, такие как реакция на медиаторную гиперстимуляцию, индукция синаптической пластичности и т.д., существенно меняются с возрастом. Физиологическое старение оказывается следствием «расползающейся» ассоциации клеток, которые связываются с дисфункцией кальциевого гомеостаза. Большинство исследований сфокусированы на гиппокампе, структуре, первично связываемой с изменениями памяти. Известно, что кальций-зависимые процессы, такие как реакция на медиаторную гиперстимуляцию, индукция синаптической пластичности и т.д., существенно меняются с возрастом. Физиологическое старение оказывается следствием «расползающейся» ассоциацией клеток, которая связывается с дисфункцией кальциевого гомеостаза. Изменение уровня нейронального кальция могут служить маркером, который отражает начало окислительного стресса. Таким образом, понижением жизненного статуса или повреждения мозга сопрягаются с дисрегуляцией нейронального кальция и непреложно приводят к развитию нейродегенеративной патологии. В целом, изменения нейрональной активности, характеризующие клеточную возбудимость и синаптическую активность, ассоциируются с расстройством когнитивной (умственной) функции и снижением памяти индивидуума. Нейрогенез, то есть образование новых клеточных структур (нейронов олигодендроцитов, астроцитов) в результате трансформации эндогенных стволовых клеток происходит в течение всей жизни. Этот процесс служит основой обеспечения пластической функции мозга и регулируется многими факторами. Экспрессивное образование новых нейрональных структур происходит в процессе онтогенеза, увеличенной физической активности, гипоксии, стрессе, обучения, пребывания в благоприятной «обогащенной среде». Экспрессия нейрогенеза наблюдается также при ишемии мозга, травме, начальных стадиях нейродегенеративной патологии. Связанное со старением ограничение нейрогенеза не является необратимым внутриклеточным процессом. Следовательно, здесь открывается возможность влияния на деменциальные возрастные потери функций с помощью соответствующих воздействий на реэкспрессию нейрогенеза. Снижение нейрогенеза в стареющем мозге сопровождается уменьшением числа предшественников и изменениями их митотической активности. Оба эти процесса приводят к гибели новообразующихся клеток ещё до того, как они дифференцируются в гранулярные нейроны или клетки других фенотипов. Важным элементом, ограничивающим нейрогенез в стареющем мозге является также недостаточное влияние ростовых и нейротрофических факторов, уровень которых существенно снижается. Таким образом, большинство исследований констатируют экспрессию нейрогенеза в гиппокампе с потенциированием процессов памяти и обучения. Дефицит когнитивной функции ассоциируется со структурными изменениями в гиппокампе. Старение, ограниченный нейрогенез и возрастная деменция определённо ассоциируется с гиппокампом, как основной структурой организации памяти и обучения в процессе жизнедеятельности. Во взрослом мозге IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста) стимулирует пролиферацию и нейрональную дифференцировку в гиппокампе, однако при старении, как сам IGF-1, так и его рецептор, подвергается депрессии, совпадающей со снижением нейрогенеза. Микрососуды мозга служат важным компонентом ниши нейрогенеза: сосудистая стенка служит проводником дистантно действующих паракринных регуляторов (гормонов, ростовых факторов и др.). В субвентрикулярной зоне и зубчатом ядре вновь образующиеся нейральные клетки группируются в тесной близости кровеносных сосудов, где отмечается высокая экспрессия эндотелиального ростового фактора (VEGF). Возрастные изменения в мозге характеризуются редукцией сети церебральных сосудов, а кроме того – понижением микроциркуляторной лабильности и уменьшенным синтезом VEGF. Способность митохондрий продуцировать большие количества АТФ ставит их в особое положение. Однако своеобразной расплатой за эту жизненно важную функцию оказывается образование высокореактивных гидроперекисей, активных форм кислорода, токсичных для микроокружения. Каждая живая система снабжена антиоксидантной защитой, поэтому степень вредоносности  окислительного стресса зависит от соотношения про- и антиоксидантного потенциала системы. Анатомические и функциональные особенности мозга делают его уязвимым к влиянию активных форм кислорода. Эти молекулы резко увеличивают активность нейрональной ткани в отношении возбуждающих нейротрансмиттеров. Активные формы кислорода атакую глиальные клетки и нейроны. Последние, будучи постмитотическими клетками, оказываются особенно уязвимы к действию свободных радикалов. В то же время, окружающие глию эндотелиальные клетки создают своеобразный блок, поскольку они менее проницаемы для диффузии антиоксидантов. Вызываемое внутренними причинами повреждением ДНК, ведущие к мутагенезу, служит основным источником генетической нестабильности, связанной со старением и возрастными заболеваииями. Таким образом, в качестве патохимического механизма старения рассматривается соотношение накапливаемых с возрастом повреждённых молекул ДНК и возможности их репарации, а с другой стороны, селективное уничтожение функционально негодных нейронов. Эти процессы являются также причиной формирования характерных для  возрастного мозга нейродегенеративных заболеваний – сосудистой деменции, болезней Альцгеймера, Паркинсона и др. Однако следует иметь в виду, что начальной причиной повреждения ДНК остаётся окислительный стресс. Важно отметить, что связанные с агрессивным кислородом повреждения митохондриальных ДНК выражены изначально и в большей мере, чем повреждения ядерной ДНК. Нарушение клеточного цикла. Одним из существенных механизмов клеточной гибели и развития необратимой патологии рассматривается индукция клеточного цикла зрелых нейронов. В процессе старения и при развитии нейродегенеративных процессов гибель нейронов связана с изменениями механизмов, контролирующих деления клетки. Развитие нейродеструктивных процессов в мозге – возрастных или патологических – происходит как нарушение циклов деления клеток. Воспроизведение стадий нейронального цикла подвергается расстройству на медиаторном уровне, контролируемом нейротрофинами. Нейротрофические факторы  (NGF, BDNF) влияют на остановку клеточного цикла  как нейрональных, так и в других клетках организма; это влияние реализуется в митотическом цикле через тирозинкиназные нейротрофиновые рецепторы (p75NTR), включающие активацию сигнальных трансдукторных реакций, которые ведут к клеточной гибели. К патологиям возрастного мозга относятся: – ишемическая патология. Инсульт в молодом и старом мозге; – нейродегенеративная патология. Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Общие принципы начала заболевания и селективное поражение регионов мозга; – аутофагия – биологический феномен «двуликого Януса». Функция «мусорщика» или «провокатора» нарушений клеточного гомеостаза; – промежуточные итоги: молекулярные системы программы старения и нейродегенерации: промотирующие и защитные звенья. Комплекс типичных изменений, сопровождающих старение мозга, включает постепенное нарушение нейрональной организации. Расстройства согласованного синтеза и релизинга нейротрансммиттеров, нарушение аксонального транспорта белков и регуляторных пептидов, дегенерацию синапсов, развитие нейрального воспаления и пролиферацию глии. Эти процессы ведут к общему снижению гомеостатического резерва мозга, рассогласованию физиологических процессов в мозге, формированию когнитивных (умственных) расстройств и деменции. Нарушение кальциевого гомеостаза в нейронах оказывается существенным моментом потери синаптической пластичности, связанной со старением. Одна из современных гипотез старения выделяет нарастающую дисфункцию с изменениями внутреннего кальция в нейроне. Клеточный и молекулярный механизмы нейродегенеративной патологии включают порочный круг изменённого метаболизма амелоидного белка (APP) и дисфункции митохондрии, ведущей к нарушению энергетического метаболизма и характерным морфофункциональным изменениям нейрональной сети (образование фибриллярных сплетений). Часть нейронов, подверженных апоптозу сохраняется благодаря процессу репарации повреждённой ДНК за счёт специализированных реакций. Однако некоторые типы нейронов обладают свойством накопления нерепарируемых повреждений ДНК. Увеличение пула таких структур снижает физиологические способности мозга, уровень его пластичности и адаптационный потенциал в целом. Иными словами, в мозге «затоваренном» функционально недостаточными нейронами, создаётся ослабленный дезорганизованный уровень реализации регуляторных процессов. Однако именно такой механизм сохранения функционально негодных структур (с нерепарированными молекулами ДНК и ослабленной активностью аутофагии) является причиной развития когнитивных (умственных) расстройств и других проявлений нейродегенеративной патологии. Вопреки существовавшему многие десятилетия тезису, что «нервные клетки не восстанавливаются», в структурах мозга идёт постоянный процесс нейрогенеза – трансформации эндогенных стволовых клеток нервной системы в настоящие клетки специальной принадлежности – нейроны, астроциты, олигодендроциты. Нейротрофины – семейство крупных полипетидов, которые регулируют выживание, развитие и функцию нейронов. В общепринятом понимании они рассматриваются как молекулы, секретируемые нейрональными структурами (нейронами, глией), выполняющие сигнальную миссию в большом спектре физиологических процессов. Нейротрофины осуществляют структурную и функциональную организацию как отдельных клеток мозга, так и нейрональной сети в целом, являясь регуляторами нейрональной пластичности. Одна из основных функций нейротрофинов связана со способностью противостоять окислительному стресс и апоптозу (программируемой смерти клетки). Нейротрофины также служат важными регуляторами нейрогенеза, образования из прогениторных (стволовых) нейрональных предшественников новых клеток. Современное представление классифицирует нейротрофины как семейство крупных полипептидов, которые регулируют переживания, развитие и функцию нейронов. В общепринятом понимании они рассматриваются как молекулы, синтезируемые нейрональными структурами (нейронами, глией), выполняющие сигнальную миссию посредников в большом спектре физиологических процессов. Эта роль нейротрофинов выявляет их значение для организации нейропластичности синапсов и нервной системы в целом, как основного компонента адаптивной функции. Нейротрофины включают группы (подсемейства) структурно гомологичных пептидов, исходно оцениваемых по сходству с первым из открытых представителей ростовых факторов вообще-фактор роста нервов (NGF). Основанные на структурной гомологичности аминокислотных последовательностей типичной также для цитокинов, нейротрофины делятся на три подсемейства: «собственно нейротрофины», куда относятся NGF, BDNF, NF-3, NF-4/5; подсемейство глиального фактора, которое включает: GDNF, NTR, ART, PSP, подсемейство цилиарного (реснитчатого фактора, включающего CNTF, ингибирующей фактор лейкемии (LIF) и интерлейкин-6 (IL-6). Связывание нейротрофинов с рецептором p75NTR приводит к активации транскрипционного фактора NF – kB, ключевой молекулы ДНК-сопряженного синтеза белков в клетке. BDNF, способный связываться с Trk-B или с p75NTR, запусксет внутриклеточный сигнал, ведущий к выживанию клетки. Эта информация получает большое развитие в последние десятилетия, когда на основе структуры нейротрофинов были созданы небольшие пептиды (минипептиды), способные осуществлять отдельные реакции целые нейротрофиновые молекулы. Концепция терапии малыми пептидами получает всё более аргументов в качестве препаратов нейротрофической терапии. Исходно нейротрофины позиционируются как факторы, регулирующие развитие, дифференцировку и выживание отдельных популяций нервов. С этими соединениями связывается понятие нейротрофичности, которое формируется как комплекс биохимических и биологических процессов, способствующих функциональному сохранению структур мозга. Понятие нейротрофичности включает: – нейропластичность; – нейропротекцию; – нейрогенез. Это форма защиты от окислительного стресса, апоптоза и других форма нейрональной деструкции. Функции нейротрофических факторов в мозге охватывает большой спектр процессов, что позволяет говорит о плейотропности этих соединений. Функции нейротрофинов в мозге: – организация и контроль синаптической консолидации клеток и пластичности как целостной функции регуляции мозга (влияние на синтез и высвобождение нейротрансмиттеров в зрелых и развивающихся нейронах; – стимуляция развития нейральных элементов; – ретроградный транспорт медиаторов и белков; – регуляция активности ионных каналов и контроль LTP как основного механизма проведения импульсов; – протективная функция (участия в механизмах защиты от окислительного стресса и апоптоза. Влияние на выживание клеток, поддержание их жизнеспособности); – репаративная функция (стимуляция трансформации нейральных прогениторных стволовых клеток, как механизма заместительной репарации); – нарушение транспорта BDNF или подавление его продукции оказывается характерным для возрастного мозга, и ведёт к субклиническим эксцессам памяти и когнитивной функции. Нейротрофины. Спектр функций, организующих работу мозга: пластичность, нейропротекция, защита от окислительного стресса, участие в нейрогенезе. Пластичность. Применительно к нервной системе – способность нервных элементов к адаптивной перестройке под влиянием внешних факторов, очаговых повреждений вредных факторов или под воздействием химических факторов. В условиях патологий нейропластичность обеспечивает компенсаторную (восстановительную) функцию мозга. Нейропластичность может проявляться как для отдельной клетки (потенциация, защита от повреждений, компенсация функций), так и на уровне интегративной функции мозга (адаптация, доминанта, мотивация, обучение). Структурные, физиологические и биохимические компоненты нейропластичности включают: изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов клеток, медиаторную реорганизацию и изменение аффинности нейрональных рецепторов, изменение структуры и активности синапсов, формирование новых синапсов, изменения нейрональной конфигурации дендритов. Нейропротекция. В экспериментах было установлено, что нейротрофины снижают нейрональные повреждения при экспозиции к экзотоксинам, понижение уровня глюкозы в в среде или ишемии. Регенерация нервных структур, промотируемая нейротрофинами также была документирована во многих моделях исследований. Установлено, что экзогенное введение этих факторов в составе Мемотена обладает протективным действием и стимулирует регенерацию аксонов  (отростков нервных клеток). Нейропротекция – естественная или терапевтическая стимуляция физиологобиохимических механизмов, способствующих структурной и функциональной устойчивости мозга. В понятиях современной медицины нейропротекция, особенно в приложении к возрастным, ишемическим и нейродегенеративным заболеваниям, должна начинаться до развития клинической картиины. Конкретизация этого понятия применительно к нейротрофинам включает: – предотвращение дегенерации нейронов; – стабилизацию цитоскелета; – защиту клеток мозга от окислительного стресса и апоптоза; – ослабление депозиции амилоидных образований; – предотвращение медиаторного дефицита и дисбаланса нейротрансмиттерных процессов; – стимуляцию нейрогенеза. Ингибирование апоптоза. В период индивидуального развития организма образуется гораздо больше нейронов, чем может быть интегрировано в структуру мозга. Апоптоз, то есть программируемая ликвидация определённой части клеток оказывается неотъемлемой частью процессов онтогенеза. Признаки апоптотических нарушений выявлены в большом числе неврологических заболеваний. Феноменология ишемических и нейродегенеративных расстройств довольно точно соответствует современным представлениям об апоптозе. В здоровой ткани механизмы апоптоза пребывают под регулирующим генетическим контролем, и «программируемая уборка» клеток есть биологически необходимый процесс в эмбриогенезе или их естественной элиминации у взрослых. Апоптоз реализуется как система специализированных биохимических реакций; при патологии ему предшествуют каскадно развивающиеся дисрегуляторные процессы в нервной клетке (ткани). Оценивая роль ростовых факторов в сложной механике апоптоза, следует обратить внимание на их роль в провоцировании «программируемой гибели» нейрональных структур. Среди индукторов апоптоза – трансформирующий ростовой фактор (TGF-A/B) и фактор некроза опухоли (TNF-A). Однако среди факторов, препятствующих развитию апоптоза – фактор роста нервов (NGF), инуслиноподобный ростовой фактор (IGF 1/2)  и фактор роста фибробластов (FGF). Выявлено инициирующее участие фактора некроза опухоли (TNF A) в апоптозе глиальных и нейрональных клеток как следствие аутоиммунной патологии. Эти данные связываются с информацией об участии TNF A в патологии рассеянного склероза. Участие нейротрофинов в нейрогенезе. Современное представление о нейрогенезе  неотъемлемо связано с исследованием нейральных стволовых клеток. Постулируется в качестве общего положения, что контролируемая трансфомация нейральных стволовых клеток, включающая их миграцию, пролиферацию и дифференцировку, служит важным репаративным процессом в нервной системе. Нейральные стволовые клетки рассматриваются как мультипотентные клетки, способные при определённых условиях трансформироваться в специализированные нейроны, астроциты, олигодендроциты. При посредстве сигналов нейротрофических факторов и внутриклеточных посредников контролируется превращение ещё неспециализированных нейральных стволовых клеток в адекватные данной ткани (специализированного участка мозга) клетки. Приобретаемая в процессе развития пространственная и именная специализация прогениторов сопряжена с изменением их реакции на различные нейротрофины и ростовые факторы. Большой массив информации свидетельствует о роли нейротрофических и ростовых факторов в регуляции и трансформации нейральных стволовых клетках. С этой точки зрения обосновывается возможность новой стратегии терапии заболеваний центральной нервной системы препарата Мемотен – активирующей роли нейротрофических факторов в этих процессах. Во время нейрогенеза значительная часть возникающих в мозге клеток подвержено апоптозу. Установлено, что прогениторные стволовые клетки оказываются значительно более уязвимыми к апоптозу, нежели зрелые нейроны. Мемотен способствует выживанию новых нейронов. Нейротрофины играют важную роль в феномене «прекондиционирования» («переподготовки»), когда тренировка короткими ишемическими воздействиями защищает мозг от последующей тяжелой ишемии. Старение мозга сопровождается постепенным снижением функций митохондрий, основной энергообразующей органеллы клетки. Нарушение баланса про- и антиоксидантных биохимических процессов ведёт к нарастающему образованию активных форм кислорода и, соответственно, индукции апоптоза. Классической формой нарастающей ишемии стареющего мозга оказываются дисциркуляторная энцефалопатия. Кровоснабжение регионов мозга слабеет, нейроны оказываются на голодном пайке, медиаторная система расстраивается. Физиологическим следствием этих внутриклеточных процессов оказывается нарушение межнейрональных связей, дисбаланс синапсов, невыполнение регуляторных функций, свойственных нормальному мозгу:  развитие локомоторных свойств, деменции, социальной адаптивной дезориентацией организма. Возрастной мозг становится более уязвимым к ишемическим и нейродегенеративным влияниям. Положение о том, что медиаторы, физиологически активные пептиды, нейротрофины и  ростовые факторы вовлечены в патологию ишемических и нейродегенеративных расстройств мозга приобрело в настоящее мвремя много доказательств. Попытка нивелирования последствий церебральной ишемии с помощью Мемотена продемонстрировала уменьшение размеров инфарктной зоны мозга. Нейропротективный эффект был связан со снижением числа погибших нейронов. Нейротрофины, как факторы регуляции и протекции, играют важную роль в процессах старения и в патогенезе сопровождающих старение заболеваний. На базовом уровне позиционируется роль нейротрофинов как факторов функционального баланса, регулирующих развитие, выживание, синаптическую пластичность нейрональных структур. Большой число доказательств свидетельствует об изменении активности конкретных нейротрофинов и их рецепторов при возрастных изменениях в мозге, которые могут быть как факторами поддержания функционального баланса (нейротрофины Мемотена), так и инициаторами дезинтеграции, связанными с нейродегенеративными заболеваниями. С этих позиций нейротрофины рассматриваются как объекты новых терапевтических концепций и предпринимаемые попытки в этом направлении имеют перспективную находку – препарат Мемотен. «Неротрофины как регуляторы процессы старения» – вот одна из линий этой парадигмы. При тяжёлых психосоматических состояниях (депрессии, фобии, стрессы, обусловленные неврозом) уровень нейротрофинов в крови оказывается пониженным., при этом имеет место корреляция с тяжестью депрессивного расстройства. Нейропептиды в составе мемотена – пептидные молекулы, включающие комбинации от 3 до 50 аминокислотных последовательностей  и относящиеся к большой группе регуляторных (физиологически активных) пептидов. В последние десятилетия представления о нейропептидах существенно изменились, чему послужила с одной стороны информация, уточняющая функции этих соединений, а с другой стороны – всё более опреллённые преставления о нейротрофинах и нейротрофических ростовых факторах, перекрывающие первичную информацию  о нейропептидах, как «универсальных регуляторах» функции мозга. В состав Мемотена входит, помимо всего прочего, пептид PACAP (PITUITARY  ADENYLATE-CYCLASE-ACTIVATING PEPTIDE) – вещество со сложным названием: «пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза». PACAP расценивается как плейотропный пептид, поскольку, подобно нейротрофинам обладает большим спектром физиологической активности. Установлено, что этот пептид предупреждает гибель нейронов в условиях глобального или фокального ишемического поражения мозга. В качестве причин протективного действия пептиды рассматриваются  3 возможности: – ингибирование вызываемого ишемией апоптоза; – вовлечение в процесс интерлейкина-6; – экспрессия прогениторных стволовых клеток мозга и их дифференцировка. Иммунореактивность рецепторов PACAP была подтверждена в этих новорождённых клетках. Таким образом, есть возможность некоторого сравнения профиля активности PACAP и нейротрофинов. Структура PACAP, включающая в готовой форме 52 аминокислоты, выходит за рамки олигопептидов, обнаруживая сродство с ростовыми и нейротрофическими факторами. Стимулируемая им пострецепторная трансдукторная цепочка торможения апоптоза включает те же молекулярные компоненты. PACAP участвует в нейропротекции ишемизированного мозга и уменьшает деструкцию ДНК, вызываемую апоптозом. Плазменный калликреин, входящий в состав Мемотена, стимулирует активность микрососудов мозгов и повышает потенциал антикоагулянтной и проангиогенной систем, индуцирующий защиту мозга. Защитное действие калликреина выглядит как снижение продукции молекул окислительного стресса, стабилизация мембранного потенциала митохондрий и торможение касапзы-3. Тканевой калликреин защищает клетки кортикальных нейронов от острой токсичности, вызываемой глутаматом. Этот эффект, типичный для ишемии нейрональной ткани сопряжён с торможением окислительного стресса, вызываемого повышенной продукцией оксида азота. Эффект тканевого калликреина, препятствующий реализации глутаматной нейротоксичности, сопряжён с экспрессией В2тининовых рецепторов и, соответственно, включение внутриклеточной сигнальной системы (ERK 1/2, NF –kapa B), стимуляцией активности нейротрофического фактора мозга BDNF и антиапоптотического белка Bcl2. Дополнительным аргументом в пользу протективного действия тканевого  калликреина при острой ишемии мозга послужили исследования, где была доказана нейрогенез-стимулирующая активность калликреина. Группа японских авторов, используя иммунофлуоресцентную технику показала, что препарат тканевого калликреина потенцирует рост и дифференцировку нейральных стволовых клеток. Как свидетельствуют данные, применение калликреинового препарата в первый же день после начала ишемического инсульта редуцирует величину инфарктной зоны и снижает воспаление клеток в ишемизированной зоне мозга. Кининовые рецепторы В2-типа активируется преимущественно в нейронах. Значение В2-кининовых рецепторов в реализации протективного действия калликреина при ишемии мозга было подтверждено в экспериментах на мышах с генетическим нокаутом этих рецепторов. При наблюдении в период двух недель уровень смертности и неврологический дефицит после окклюзии средней мозговой артерии были у таких мышей значительно выше, чем в контроле. На первые –третьи сутки у нокаутных мышей отмечалась большая площадь инфарктного поражения. Аккумуляция нейротрофинов в ишемизированной зоне В2-нокаутных животных оказалась также большей. На основании этих результатов был сделан вывод о позитивном вкладе экспрессии В2-кининовых рецепторов в защиту мозга при острой и хронической ишемии. Минипептиды Мемотена и концепция нейротрофической терапии. Нейротрофины и ростовые факторы относятся к физиологически значимым пептидам, которые на клеточном уровне регулируют большой спектр процессов в здоровом, больном, стареющем мозге. В этот перечень входит контроль роста и дифференцировки нейронов в развивающихся и переживающих системах, функциональная стабильность и пластичность нейрональных процессов, промотирование нейрогенеза. В зрелом мозге эти факторы защищают чувствительные нейрональные структуры от повреждения. Среди многих химических регуляторов нейротрофинам принадлежит особая роль в защите и репарации мозга при нормальном и патологическом старении при ишемических, нейродегенеративных и травматических повреждениях. Это предположение базируется на информации об особом регионарном синтезе нейротрофинов в мозге, доставкой по аксонам в соседние регионы и колокализации, сопряжённых с их эффектом рецепторов. В последние годы активном разрабатывается терапевтическая стратегия с использованием минипептидов – соединений, способных связываться с р75NTR и Trk-рецепторами и реализующих элементы нейротрофической активности. Такой подход сулит преимущества в профилактике воспроизводя протективные эффекты нейротрофинов или направленно влияя на активность рецептора. Мемотен содержит вещества, которые, не будучи собственно нейротрофинами, но, специфически взаимодействуя с нейротрофическими рецепторами, стимулируют синтез и релизинг других активных факторов в соответствующих регионах мозга. Мемотен содержит: – gambogic amide, селективный агонист Trk-a рецепторов, препятствующий нейроапоптозу (гибели нервных клеток); – LM11A-24. В результате анализа структуры NGF идентифицирован новый лиганд рецептора p75NTR, который представляет миметик первой петли нейротрофинов. Вещество с шифром LM11A-24 способствует выживанию гиппокампальных олигодендроцитов, защищая от апоптоза; – бивалентные молекулы, лиганды рецепторов Trk-c, которые имитируют эффекты нейротрофинов. Эти соединения селективно стимулируют нейрогенез и потенцируют трофический сигнал нейротрофина NT-3. У взрослых людей эти соединения существенно улучшают характеристики памяти и обучения; – пентапептидные аналоги нейротрофина. При расшифровке структуры BDNF вычленен трехчленный мотив (Lys-lys-Arg), на основе которого синтезированы пентапептидные аналоги нейротрофина. Эти минипептиды селективно активируют рецепторы Trk-b и моделируют нейропротективный эффект нейротрофина. Обладают анксиолитической (противотревожной) и антидепрессивной активностью; – минипептиды – синтетические аналоги BDNF, полученные как селективные фармакофоры структурной петли BDNF, связывая с рецепторами Trk-b, вызывают нейротрофические эффекты. Эти соединения подобно BDNF предотвращают дегенерацию нейронов и улучшают моторные когнитивные функции, в том числе после травмы мозга; – циклический пептид, гомолог NGF, связываясь с рецептором p75 NTR, взаимодействует с молекулой Ab-соединением, провоцирующим нейроапоптоз (в том числе при болезни Альцгеймера), и нивелирует его токсический эффект. Нейротрофины, функциональные аналоги которых используются в Мемотене, – полипептидные молекулы, относящиеся к семейству ростовых нейротрофических факторов, которые участвуют в контроле многообразных функций нервной системе в норме и при патологии. На основании информации о строении отдельных сайтов молекул нейротрофинов (NGF, BDNF, GNTF, NT-3/4) и в процессинге стимулируемой экспрессии трансмембранных сигнальных белков формируется целостное представление об организующей миссии  нейротрофинов. Многочисленные данные свидетельствуют, что они реализуют структурную организацию как отдельных клеток мозга, так и нейрональной сети в целом: процессов синаптической пластичности, защиты от деструктивных воздействий окислительного стресса и апоптоза; стимулируют трансформацию прогениторных стволовых клеток как механизма заместительной репарации. Организация нейрональной сети: образование цитоскелета новых синапсов и рецепторов, и поддержание долговременной нейрональной потенциации нейронов – служат основой сохранения равновесия (или компенсаторного восстановления) физиологических процессов в мозге. Эти процессы обеспечивают контроль когнитивных (умственных) функций зрелого и возрастного мозга (процессов обучения и памяти), его защиту от ишемических, травматических и нейродегенеративных расстройств. Старение мозга рассматривается как суммация дисбаланса  систем химической регуляции клетки, прогрессирующего развития окислительного стресса и апоптоза, деструкции ядерной ДНК, которые приводят к накоплению функционально негодных нейрональных структур. Старение сопровождается снижением активности нейротрофических факторов, расстройства пластичности мозга, снижением его гомеостатического потенциала. Эти процессы провоцируют уязвимость мозга к нейродеструктивным процессам, ишемии, сосудистой деменции, нейродегенеративным заболеваниям. Современная концепция предупреждения старения с использованием малых пептидов в составе Мемотена предусматривает коррекцию с использованием веществ, активирующих тирозинкиназные рецепторы структур мозга. Мемотен омолаживает мозг, препятствует его уменьшению.